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DISEASE In A DISH | 基于誘導多功能干細胞iPSC來源的藥物研發
點擊次數:1232 發布日期:2019-12-19  來源:本站 僅供參考,謝絕轉載,否則責任自負
山中伸彌(Shinya Yamanaka),京都大學iPS細胞研究所所長,因在“誘導多功能干細胞(induced Pluripotent Stem Cell, iPSC)”的卓越貢獻,被授予2012年諾貝爾生理或醫學獎[1]。
 
“iPSC來源于病人體細胞,有望為重大疾病的新藥開發提供強有力的治療工具?!?
 
"IPS cells can become a powerful tool to develop new drugs to cure intractable diseases because they can be made from patients' somatic cells." by Shinya Yamanaka. [2]
 
—山中伸彌對iPSC在臨床應用方向寄予厚望
 

 
iPSC是生物學里界內的一個重要里程碑。研究發現哺乳動物成熟體細胞能夠重新編程為誘導多功能干細胞,且細胞能夠進一步發育成各種其他器官類型的細胞。這一發現不僅徹底改變了人類對細胞和器官生長的理解;同時,通過對人體細胞的重新編程,為重大疾病治療提供了嶄新的應用前景。iPSC 的商業應用主要有以下四個領域:1)藥物研發,2)細胞治療,3)毒性篩選,4)干細胞生物銀行。[3]
 
 
iPSC商業化的四個關鍵領域(圖片源自BioInformant)
 
相對與其他治療方法,iPSC用于細胞治療的關鍵優勢在于倫理法規和即用型(off-on-shelf)定制。與胚胎干細胞不同,iPSC來源成體而非人類胚胎,倫理風險??;另一方面,借助基因工程技術,iPSC允許創建針對不同疾病的基因定制細胞系,同時降低免疫排斥風險,以實現即用型可大規模生產的細胞治療產品。[4]
iPSC研究獲諾貝爾獎7年后,2019年 Fate Therapeutics公司宣布首個iPSC來源的CAR-NK細胞免疫產品FT596獲批新藥臨床研究申請。FT596源自誘導多能干細胞,除靶向CD19專利CAR以外,還具有CD16(hnCD16)Fc受體和IL15受體片段,以增強其抗體依賴性細胞毒性(ADCC),并促進NK細胞和CD8 T細胞增殖及活化。Fate Therapeutics公司的iPSC產品平臺已獲得100多項專利批件和100多項待批專利申請組合,用于大規模生產通用NK細胞和T細胞產品。iPSC來源的細胞療法已開啟細胞治療3.0時代,有望改善目前細胞療法“批量到批量”工程化生產中成本高昂、工藝費時及產品顯著異質性等現狀。
 

FT596設計圖示(圖片源自Fate)
 
在實際研發操作過程中,iPSC 來源的細胞分化培養面臨著獨特挑戰。iPSC來源的神經元細胞通常需要進行長期培養(在同一個384孔板上培養長達數周),以獲得相對成熟的細胞。而且,我們會經常使用老年病人來源的細胞樣本來模擬疾病,進一步增加培養的周期。然而,隨著培養時間的增加,細胞污染和聚團的風險也會增加;長期培養還會使每孔的細胞數具有更大的可變性;以及復雜的細胞表型會極大增加藥物評價的難度。
 

基于誘導多功能干細胞iPSC來源的藥物研發平臺(圖片源自Evotech)
 
帶著這個行業難題,讓我們去國際頂尖的生物科技公司Evotech一探究竟。Evotec公司總部位于德國漢堡,在歐美市場共有15個分部,在藥物研發領域有20多年的經驗積累,與數十家國際生物制藥巨頭有長期合作。在整個藥物研發管線布局中,最引人矚目的是其業內一流的基于誘導多功能干細胞iPSC來源的藥物研發平臺。借助于該平臺,Evotec從病人群里中獲得細胞源,并以此建立涵蓋20多種疾病的200多株iPSC生物銀行,進一步培養、擴增及誘導分化后,通過自動化樣品處理、多模式檢測及高內涵表型篩選系統組成的一體化質控分析平臺,完成多種疾病模型的藥物篩選和針對個體病人的細胞治療工作。[6]
 

[藍色-細胞核;綠色-神經元標志物 TuJ1;藍色-皮層神經元標志物-TBR1];高內涵表型篩選平臺用于iPSC來源的X染色體脆折癥研究 (圖片源自Evotec)
 
基于XLII cell::explore和Explorer G3工作站,Evotec和PerkinElmer共同開發了一個自動化平臺,用于工業級別iPSC來源細胞的培養。該平臺處于配備層流的無菌環境中,支持384孔iPSC來源細胞的全自動培養,包括細胞接種、培養基更換和化合物處理。由專門設計的專用數據庫管理孔板的處理和跟蹤,對iPSC來源的細胞進行常規監控,以檢查污染物、細胞密度或聚團以及進行智能軟件決策,為進行大規模HTS檢測的iPSC來源細胞類型增加了必不可少的質量控制組成部分,任何不符合QC標準的培養皿都會被自動放入隔離培養箱中。
 
掃描下方二維碼,即可下載高通量人源iPSC分化細胞培養和自動化質控應用相關資料。
 

 
參考文獻
 
1.https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/2012/yamanaka/facts/
2.https://www.brainyquote.com/authors/shinya-yamanaka-quotes
3.https://mp.weixin.qq.com/s/bPaO6xj956XmVEAJYTKLPA
4.https://medicalxpress.com/news/2017-08-off-the-shelf-cell-therapies-multiple-myeloma.html
5.https://fatetherapeutics.com/pipeline/immuno-oncology-candidates/ft596/
6.https://www.evotec.com/en
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